新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗為何至關重要

　　追問新冠疫苗

　　本報記者 張佳星

　　為什么Ⅲ期臨床試驗對新冠疫苗至關重要？

　　可能有人會想：這個問題還用問？！對于所有疫苗都重要，因為只有經過Ⅲ期臨床才能上市。

　　但上市不是目標，為人類提供安全有效的保護才是。“如果你認識一個人才幾天，能不能就相信你和他有過命的交情？”近日，江蘇省疾病預防控制中心副主任朱鳳才接受科技日報記者專訪，他打了個形象的比方，疫苗也是一樣，才研發出來不久，不拿“三昧真火”，怎么煉出來，從而“保你取經”？

　　Ⅲ期臨床重要，因為它的任務就是用嚴謹、詳實的科學數據證明疫苗是不是安全、有效。一個俗語能更形象地概括Ⅲ期臨床的使命——“路遙知苗力、日久見苗心”！

　　Ⅲ期臨床如“三昧真火”

　　Ⅲ期臨床試驗主要是評價疫苗的保護效力。它的“三昧真火”是用真正的流行發病區域、大樣本量(成千上萬)、兩個流行季來考驗疫苗。

　　為保障持久的考驗，Ⅲ期臨床試驗的驗證時間相對而言是剛性的，一般來說需要2—5年時間，對于傳染病來說，需要經過至少兩個流行季。

　　經過“三昧真火”的檢驗，很多備選疫苗會敗下陣來：艾滋病疫苗人體臨床試驗已失敗200余次，還有一些呼吸道傳染疾病的疫苗也尚未成功(如單純皰疹疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等)。

　　“新冠疫苗的Ⅲ期臨床由于疫情防控的緊迫性，目前認為受試者全程免疫后需要持續至少兩個月時間，而現在流行的12月底見分曉的說法，主要是指獲得初步結果(如做到一半的數據)的時間。”朱鳳才說，只有這樣，疫苗本身、疫苗與人體間的相互作用、臨床研究方法的選擇等這些可能出現紕漏的地方，才有可能被發現，進而不斷地修正，以避免在上市大量使用時出現事故。

　　Ⅲ期臨床試驗有效的前提是“有人感染”

　　如果說Ⅲ期臨床前疫苗初步有效的驗證是“文戲”，那在Ⅲ期臨床中就是真正的“實戰”，是獲得關鍵性臨床數據。為什么說之前是“文戲”呢？例如在Ⅱ期臨床的初步有效性驗證中，通過檢測中和抗體的濃度來間接證明有效性。在臨床前試驗，通過動物試驗來證明疫苗可能的保護力。

　　“Ⅲ期臨床主要觀察納入研究人群的發病情況，才可以評估疫苗的效力。”朱鳳才解釋，“只有比較疫苗接種人群和未接種人群出現新冠肺炎病例的情況，才能對新冠疫苗的保護效力進行評估。”

　　真正的“實戰”中，必然有人會被感染，才能證明有人因為接種疫苗而不被感染，這樣才能證明疫苗的保護力。

　　Ⅲ期臨床試驗終點體現了這一點。國際上認為新冠疫苗全程接種14天后，需要對照組有人因感染新冠病毒而患新冠肺炎，才能到達測試終點，并對感染人數的具體數值有所要求。例如美國Moderna公司公布的計劃顯示，其需要3萬名受試者，對照組出現151人感染新冠肺炎時為終點；阿斯利康與之相近，終點為3萬名受試者，150人感染。

　　可見，Ⅲ期臨床試驗什么時候結束是計劃不來的，而是要看Ⅲ期臨床試驗中的對照組，也就是注射安慰劑而未注射疫苗的人群中，有沒有人因感染新冠病毒而患病。

　　這幾個答案，只有Ⅲ期臨床能給！

　　疫苗的保護效力是多少？這是只有Ⅲ期臨床才能給出的答案。

　　對大多數病毒疫苗而言，要求其保護效力在75%以上。對于新冠疫苗而言，世界衛生組織(WHO)指南規定，在隨機對照試驗中，疫苗效力至少要達到50%(可信區間下限至少30%)。

　　或許對于某個人來說，保護與不保護是0和100%的區別，但這個從整體人群積累而得到的數字和每個人獲得保護的概率相關。

　　而Ⅱ期臨床試驗中產生的中和抗體的量和比例，只是間接證據，并未回答該抗體是否有保護人體免受病毒攻擊的能力。

　　還有一些需要長期觀察才會獲得解答的問題。例如，疫苗急性毒性反應是怎樣的？疫苗的免疫病理反應如何？

　　“前者大家很熟悉，就是注射后會發生的紅腫、發燒等，但只要在一定的可接受范圍內，這些往往不阻礙疫苗獲批。”朱鳳才說，只有嚴重不良反應、疫苗相關的特定不良反應、接種疫苗后仍發生了重癥病例等，會左右疫苗的命運。

　　而疫苗的免疫病理反應則需要接種較多的人群并隨訪觀察更長時間才會顯現出來，因為機體的免疫反應是體內一個十分復雜的過程。

　　朱鳳才給了一個非常形象的比方，幫助理解免疫病理反應——“就比如一個單位有工作能力強的精兵強將若干(疫苗中的功能性成分免疫原性非常好)，但無所事事站著看的甚至添亂的也不少(除了功能性成分之外的其他蛋白)，你很難保證這些人時間長了不會來搗亂。”朱鳳才說，疫苗產品的成分比較復雜，在歷史上，即便獲批臨床，也存在由于安全性出現問題而退市的情況。

　　“新冠疫苗的研發截至目前仍處于先解決‘有無’的階段。它真正的保護力如何，必然需要Ⅲ期臨床試驗大人群、長時間的‘考驗’，人們才能獲得科學客觀的答案。”朱鳳才說，因此，新冠疫苗的研發之路仍將持續較長時間。