早在2008年，就有報道表明一線抗瘧藥青蒿素已經出現耐藥性。但時至今日，青蒿素仍是人們手中最可靠的武器。近日，《中國科學報》記者采訪到了中科院上海藥物研究所退休研究員、青蒿素衍生物蒿甲醚的發(fā)明人李英，由她講述青蒿素耐藥性背后的故事。

李英強調，盡管研制復方藥物是為了延緩耐藥性出現，但若處理不當，可能適得其反。

“神藥”被抗 臨危上陣

青蒿素的誕生，要從一批抗瘧“先驅者”遭遇耐藥性說起。

20世紀60年代初，惡性瘧原蟲對當時的“抗瘧神藥”氯喹等產生抗性，并在東南亞、非洲、南美洲迅速蔓延，防治瘧疾成為全球醫(yī)療難題。1967年中國啟動了“523”項目，目的就是尋找與氯喹無交叉耐藥性的新藥。

當時，中國研究人員的共識是用新型化學結構的藥物來解決這個問題。新結構到哪里去找？大家認為從中醫(yī)藥著手是首選。

李英回憶，全國的“523”科研人員對5000多種植物提取物進行動物抗瘧活性篩選，對其中的有效成分分離、鑒定，找到近10種新結構的抗瘧有效單體。將它們的抗瘧有效程度、毒性大小、化合物穩(wěn)定性和資源供應等情況進行綜合比較后，最終選出了青蒿素。

青蒿素抗瘧作用強大且迅速，毒性也小，但它并不是十全十美的。它在水和油中的溶解度都很小，難于制成針劑用于搶救危重瘧疾病人；同時因生物利用度不高，患者病情容易復發(fā)（30天后復燃率約50%）。

1976年2月，中科院上海藥物研究所接到全國“523”辦公室下達的青蒿素結構改造任務,要求提高療效、增加溶解度、復燃率要低于10％。

臨危受命。李英等人在中科院上海有機所進行的青蒿素化學反應基礎上，開展了化學結構和抗瘧活性關系的研究。

經過實驗驗證，他們發(fā)現青蒿素中的過氧基團是抗瘧活性的必需基團。當青蒿素被鈉硼氫還原后，其產物雙氫青蒿素的抗瘧效果比青蒿素還要高。李英和她的同事們以雙氫青蒿素作為中間體，合成了它的一系列穩(wěn)定性更好、溶解性更強的衍生物。

大家欣喜地看到，幾十個衍生物對鼠瘧的效價幾乎都高于青蒿素。其中一種物質不僅油溶性大，性質穩(wěn)定，抗鼠瘧效果更是青蒿素的6倍，這就是后來扮演了重要角色的蒿甲醚。

組團抗瘧 禍福參半

蒿甲醚的油針劑和口服制劑研發(fā)成功，在臨床上治愈了大量抗藥性惡性瘧疾病人。為了避免瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥過早產生耐藥性，我國科研人員利用不同作用機制的抗瘧藥研制了多個復方制劑，如復方蒿甲醚（蒿甲醚＋本芴醇）、復方萘酚喹（青蒿素＋磷酸萘酚喹）等。

“需要注意的是，在這些組分中，使用的都是尚未上市的新抗瘧藥。”李英特別指出，這是藥物配伍中非常重要的一條原則。

令李英擔憂的是，與此同時，外國藥廠也研發(fā)了多個青蒿素類復方，例如青蒿琥酯—甲氟喹、青蒿琥酯—阿莫達喹、青蒿琥酯—長效磺胺藥—乙胺嘧啶等。

與國內的做法不同，他們是把青蒿素類藥物與已經產生抗性的老藥組成復方。“這些做法使人費解。”李英說，“這些復方對瘧原蟲耐藥性的產生究竟起到了延緩還是加速的作用呢？這個問題值得嚴重關注和深入觀察、研究。”

青蒿素耐藥性來勢洶洶。盡管對青蒿素的抗瘧作用機制研究顯示，它是屬于多靶點作用的藥物，受抗性影響的情況不會像氯喹那樣嚴重，但仍需要引起重視。

李英介紹，廣西中醫(yī)藥大學教授李國橋在長期臨床研究的基礎上提出了青蒿素復方快速滅源除瘧的新方案，他用清除人體內的瘧原蟲以阻斷瘧疾的傳播代替?zhèn)鹘y的以控制蚊媒為主的防治策略。

經過在高瘧區(qū)10年試驗的不斷改進，這一策略取得了前所未有的效果。例如，經過科摩羅3個島近80萬人的試驗，居民發(fā)病率、帶蟲率和蚊媒帶蟲率迅速大幅度下降，2014年達到零死亡。

“這是一個令人極其振奮的消息。”李英說，“假如這個方案能夠長期、大規(guī)模地實施下去，那么瘧疾就會像天花一樣在地球上消滅，不必再為瘧原蟲的耐藥性費心費力了。”

身遠廟堂 心系青蒿

蒿甲醚研制成功后的很多年里，李英仍然堅持在青蒿素領域工作，帶領組員繼續(xù)合成各種類型的青蒿素衍生物。同時，她與所內外、國內外的藥理學研究人員開展了廣泛合作，以尋找新的醫(yī)療用途。

盡管大多數篩選結果不如人意，但在免疫抑制和抗癌方面，青蒿素類藥物取得了可喜的進展。

今年，免疫抑制劑馬來酸蒿乙醚胺已被批準用于治療紅斑狼瘡的臨床研究，不久前，這一研究成果轉讓給了一個公司。

在抗癌方面，一種青蒿素雙分子衍生物在瑞金醫(yī)院對多種動物的白血病模型顯示出治療效果，有關專利已經授權，相關的臨床前研究目前正在籌劃之中。

如今的李英已退休多年，不再承擔研究工作。但她對青蒿素類藥物的關切從未淡去。

“我深感于全新結構的藥物分子來之不易。而我國有著豐富的青蒿自然資源，理當努力開拓青蒿素類的藥用范圍，造福于民。”她說。（李晨陽 倪思潔）